Alejandro Jodorowsky est né en 1929 au Chili de parents immigrés juifs russes, propriétaires d’une épicerie. Enfant, il commence le théâtre. Il s'inscrit à l'Universidad de Chile, où il développe un intérêt pour le théâtre de marionnette et le mime. En 1955, Jodorowsky part à Paris où il étudie l’art du mime avec Marcel Marceau, collaborant à certaines de ses chorégraphies les plus célèbres.

Il travaille dans le théâtre traditionnel, où il dirige notamment l’acteur/chanteur Maurice Chevalier, et dans des productions plus marginales, développant son intérêt pour l'avant-garde et mettant en scène des auteurs tels que Samuel Beckett, Ionesco et August Strindberg. Inspiré par son travail avec l'artiste Roland Topor, le champion du Théâtre de la Cruauté Antonin Artaud et le dramaturge Fernando Arrabal, Jodorowsky fonde le "Mouvement Panique". Au sein de ce mouvement, il présente des "événements théâtraux" entièrement développés pour être choquants.

En 1967, Jodorowsky réalise son premier long métrage Fando et Lis, au Mexique. Le film provoque une émeute lors de sa première au Festival du film d'Acapulco en 1968. Son film suivant, le film culte El Topo, est projeté en 1971 au Elgin Theatre à New York. Salué par John Lennon comme un chef-d'œuvre, il propulse la carrière de Jodorowsky et lance le phénomène des "Midnight Movies".

La Montagne Sacrée, son film suivant, est présenté en première au Festival de Cannes en 1973. En 2013, après plus de vingt ans sans tourner de film, il réalise La danza de la realidad, autobiographie imaginaire grâce à un financement participatif sur internet. Le film, tout comme sa suite, Poésia sin fin (2016), est présenté à la Quinzaine des réalisateurs à Cannes. En 2019, il réalise le documentaire Psychomagie, un art pour guérir : une succession de chapitres, représentant à chaque fois une personne en souffrance, que Jodorowsky (qui est un des fondateurs de la psycho-généalogie) tente d'apaiser à l'aide d'un rituel de psychomagie. Il y présente sa méthode de thérapie poétique par l’art.